У сучасному американському трактуванні Шерлок Холмс (Джонні Лі Міллер) став американцем, колишнім консультантом Скотленд-Ярду, який пристрастився до наркотиків. Після його повернення до Штатів його батько намагається умовити його пройти курс реабілітації, щоб позбутися згубної звички.
Однак стосунки між Шерлоком і його батьком залишаються натягнутими. Тоді батько Холмса наймає докторку Джоан Ватсон (Люсі Лью) як компаньйонку, щоб вона жила поруч із його сином і стежила за його способом життя. Дуже скоро Ватсон стає учасницею розслідувань, які Шерлок Голмс проводить для свого старого друга, капітана нью-йоркської поліції Тобіаса Грегсона (Ейдан Квінн), і детектива Маркуса Белла (Джон Майкл Гілл).
