Перший сезон мультсеріалу "Харлі Квінн" розповідає про героїню Харлі Квінн, яка нещодавно розлучилася з Джокером і намагається зробити собі ім'я в злочинному місті Готем-Сіті. Протягом сезону ми бачимо, як Харлі створює власну банду та бере участь у різноманітних гучних пограбуваннях і схемах, часто вступаючи в конфлікт з іншими лиходіями, такими як Отруйний Плющ, Бейн та інші. Сезон також досліджує стосунки персонажа з її колишнім партнером Джокером, а також дружбу з Отруйним Плющем.