4 Сезон описує, головним чином, розлучення Джорджа О'Мейлі (Т. Р. Найт) з Келлі Торрес (Сара Рамірез) і події, що послідували за ним.
У житті лікарні теж відбулися зміни - пост глави відділення кардіохірургії посіла доктор Хан (Брук Сміт), яка замінила Берка (Ісайя Вашингтон). Молоді фахівці, тим часом, змагаються за право проведення найцікавіших операцій - Христина навіть готова заради цього розлучитися зі своїми весільними подарунками.
У новому сезоні на глядачів чекає і ще один сюрприз - поява Лексі Грей (Кайлер Лі) - зведеної молодшої сестри Мередіт (Еллен Помпео) - лікаря-інтерна, яка теж вирішила проходити практику саме в "Сіетл Грейс". Лексі намагатиметься налагодити стосунки з сестрою, якої ніколи не бачила, але Мередіт тривалий час буде неприступною і не побажає йти на контакт.
