Спеціальний агент Дана Скаллі (Джилліан Андерсон), експерт у галузі судової медицини та викладач Академії ФБР, отримує завдання розслідувати зібрані в окремий архів незавершені справи, засекречені через їхній зв'язок із паранормальними явищами. Як правило, в документах згадуються надприродні або містичні істоти - прибульці, генетичні мутанти, вампіри і перевертні. Будучи людиною наукового складу розуму, яка звикла все піддавати ретельному аналізу, Скаллі твердо переконана, що нерозкритими справи залишилися з цілком "земних" причин, і що варто копнути глибше, як усі таємничі прибульці виявляться плодами людської фантазії.
Напарником Скаллі по роботі над проектом, що отримав кодову назву "Секретні матеріали", призначений Фокс Малдер (Девід Духовни) - психолог, фахівець із серійних вбивць.
Малдер вірить у паранормальні явища, і в основі його віри лежать дитячі спогади про викрадення його молодшої сестри інопланетянами. Крім того, Малдер упевнений, що існує урядова змова, мета якої - приховування інформації про прибульців. За свій інтерес до незрозумілого він навіть отримав прізвисько Привид.
Досліджуючи обставини різноманітних справ, деякі з яких переконливо свідчать про існування паралельної реальності, а інші - не більше ніж відверті містифікації, Скаллі поступово переконується, що є речі, які не піддаються розумному поясненню; а Малдер, своєю чергою, позбувається фанатичної віри в надприродне, почавши більш тверезо підходити до нез'ясовних фактів.
